Cấu trúc phân tử và liên quan tính chất và tác dụng với cấu trúc phân tử
Giới thiệu chung
Trong vài thập kỉ gần đây, với sự phát triển vượt bậc của ngành tin học, với tốc độ xử lý của bộ xử lý trung tâm (Central Processor Unit-CPU) ngày càng tăng, sự thâm nhập của tin học vào các ngành khoa học nói chung, và hoá học nói riêng ngày càng sâu sắc.
Các ngành khoa học trong hoá học với sự trợ giúp của máy tính (Computer-assisted Chemistry), trong đó đặc biệt là ngành hoá lý thuyết, đặc biệt phát triển.
Hoá tin học (Computational Chemistry) có thể nói là một ngành mới. Sự xuất hiện và tính phổ biến của nó song song với sự tiến bộ về năng lực tính toán trong mấy thập kỉ qua.
Cũng như các ngành khác trong hoá học, hoá tin sử dụng các công cụ riêng của mình để hiểu các phản ứng và quá trình hoá học: Các nhà khoa học sử dụng các phần mềm máy tính để hiểu rõ các quá trình hoá học này và mối quan tâm đầu tiên là để mở mang các hiểu biết về hoá học.
Trong ngành hoá tin học, có thể có các hướng chính như sau:
-
Hoá lượng tử (Quantum Chemistry) nghiên cứu giải phương trình Schrodinger theo các phương pháp khác nhau để hiểu được các thông tin về electron trong phân tử.
-
Cơ học phân tử (Molecular Mechanics) xem xét thế năng của phân tử bằng cách sử dụng các phương trình của cơ học cổ điển để mô tả các bề mặt thế năng và các tính chất vật lý của nguyên tử.
-
Động học phân tử (Molecular Dynamics) tính toán vị trí và tốc độ của các nguyên tử và phân tử trong phản ứng hoá học.
-
Đồ hoạ phân tử (Molecular Graphics):hiển thị phân tử.
Thiết kế phân tử với trợ giúp máy tính (Computer-Assisted Molecular Design-CAMD) nói chung, và thiết kế thuốc với trợ giúp máy tính (Computer-Assited Drug Design-CADD) nói riêng là sự kết hợp các hiểu biết về các hướng trên của hoá tin học và các công cụ toán học cần thiết khác (như thống kê…) để nghiên cứu về mô hình phân tử các hợp chất hữu cơ mới có các tính chất hoá lý hay hoạt tính sinh học mong muốn có thể dự đoán được trước.
Cả hai đều dựa trên cùng một cơ sở là các mô hình mối tương quan định lượng giữa cấu trúc-tác dụng và cấu trúc-tính chất, được xác định dưới hình thức các mô hình toán học của thống kê toán nhờ sự trợ giúp của máy tính.
Tóm lại, việc nghiên cứu mối tương quan định lượng cấu trúc-tác dụng (QSAR-Quantitative Structure-Activity Relationships) và mối tương quan định lượng cấu trúc-tính chất (QSPR-Quantitative Structure-Activity Relationships) cần thiết cả kiến thức và kinh nghiệm chuyên môn và cả các kiến thức về tin học.
Một số ví dụ về ứng dụng QSAR
Vào năm 1980, hãng Searle đã đưa ra thiết kế 63 hợp chất mới, nhưng thực tế đã tổng hợp được 57 hợp chất và tiến hành thử hoạt tính sinh học. Kết quả cuối cùng là 24 hợp chất có hoạt tính như dự đoán, với tỷ lệ đúng 42%.
Ngoài ra, các hợp chất đã được tìm ra nhờ thiết kế phân tử còn được gạn lọc kỹ lưỡng bằng các thử nghiệm sinh học sau các thử nghiệm in vitro và in vivo (các thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng), do vậy chỉ có một số ít trong hàng ngàn hợp chất đó được sản xuất và bán ra trên thị trường.
Từ những năm 1960 người ta đã biết rằng nhiều hợp chất dị vòng, anilit và phenol thế, … có tác dụng diệt cỏ. Draber và cộng tác ở hãng Bayer (Đức) đã tiến hành thăm dò tác dụng diệt cỏ của các dẫn xuất thế khác nhau của 4-amino-1,2,4-triazin-5-on (a). Các tác giả đã sử dụng hệ số phân bố octanol/nước làm tham số trong mô hình Hansch và đến năm 1968 đã tìm ra hợp chất mới có tên gọi Metamitron (hay Goltix) (hợp chất b). Hợp chất mới này được sử dụng rộng rãi ở châu Âu để diệt cỏ cho củ cải đường.
Axit nalidixic (a) có tính kháng vi khuẩn Gram-(-). Từ những năm 1960 hợp chất này đã được dùng dưới dạng thuốc uống để điều trị bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu. Sau đó, Koga và cộng tác (1970) đã tiến hành thăm dò các dẫn xuất khác nhau của axit này bằng mô hình mối liên quan định lượng giữa các tính chất hoá lý và tác dụng kháng khuẩn nhờ phép hồi qui đa tham số. Và 70 dẫn xuất mới được thiết kế và tổng hợp.
Sau cùng, hoạt chất mới với tên gọi norfloxacin (hay AM-75) và có tính kháng khuẩn mạnh gấp 500 lần hợp chất mẫu ban đầu axit nalidixic và được sản xuất và bán trên thị trường Nhật, Mỹ, Ý,…
Các dẫn xuất n-ankyl của aminonaxetonitrin (a) cũng có tác dụng diệt cỏ dại. Kirino và cộng sự ở hãng Sumitomo đã nghiên cứu các dẫn xuất với nhóm thế R khác nhau và thấy rằng trong trường hợp này, tham số không gian Es và tính ưa dầu (logP) cần thiết trong mô hình tương quan định lượng cấu trúc-tác dụng. Họ đã thiết kế và thử nghiệm hơn 74 dẫn xuất mới và tìm ra một dẫn xuất n-benzyl của butanamit (b) có tác dụng diệt được nhiều cỏ dại, nhưng an toàn đối với lúa. Dẫn xuất mới này được sản xuất và bán ở Nhật từ năm 1987 dưới tên gọi bromobutid (hay S-47* hoặc Sumiherb).
Với mục đích tìm ra các chất diệt nấm trong nông nghiệp, Fujimoto và cộng sự ở hãng Rohm & Haas (Mỹ) đã tiến hành nghiên cứu 67 dẫn xuất khác nhau của 2-(2,4-điclophenyl)-1-(1-imodazolyl)hexan (a).
Mật độ điện tích nguyên tử được tính từ phương pháp MNDO đã được dùng cùng với các thông số khác, như thông số ưa dầu (logP), thông số lập thể Es và tham số Hammett, để thiết lập mô hình tương quan định lượng cấu trúc-tác dụng. Sản phẩm với tên gọi Myclobutanil (hay Systhane, Rally, RH-3866) (hợp chất b) được sản xuất và dùng ở châu Âu (từ 1986) và Mỹ (từ 1989) để trị bệnh nấm cho cây nho.
Mời các bạn vào đây để cập nhật thêm chi tiết: Cấu trúc phân tử và liên quan tính chất và tác dụng với cấu trúc phân tử