Tổng hợp acid lysergic

Có chuỗi tổng hợp acd lysergic : Theo mình : Mọi người cho ý kiến thử.

Cái này là đề thi chính thức vòng 2 QT 2005 phải không nhỉ. Câu này có đáp án chính thức mà ^^ Ở đây mình chỉ muốn hỏi bước cuối cùng, đề ghi rõ là dehydro nhưng đằng này lại loại luôn nhóm PhCO. Bạn thử giải thích ý nghĩa của việc làm này xem

Lysergic acid còn có tên IUPAC là 6-Methyl-9,10-didehydro-ergoline-8-carboxylic acid hay 7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydro-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid. Lysergic acid is a precursor for a wide range of ergoline alkaloids that are produced by the ergot fungus and some plants. Amides of lysergic acid, lysergamides, are widely used as pharmaceuticals and as psychedelic drugs (LSD). Lysergic acid is usually produced by hydrolysis of lysergamides, but can also be synthesized in the laboratory by a complex total synthesis. Lysergic acid monohydrate crystallizes in very thin hexagonal leaflets when recrystallized from water. Lysergic acid monohydrate, when dried (140 °C at 2 mmHg) forms anhydrous lysergic acid. Lysergic acid is a chiral compound with two stereocenters. The isomer with inverted configuration at carbon atom 8 close to the carboxy group is called isolysergic acid. Inversion at carbon 5 close to the nitrogen atom leads to L-lysergic acid and L-isolysergic acid, respectively. Lysergic acid is listed as a Table I precursor under the United Nations Convention Against Illicit Traffic in Narcotic Drugs and Psychotropic Substances Theo: http://en.wikipedia.org/wiki/Lysergic_acid

Để làm quen với việc đề nghị phương pháp tổng hợp hữu cơ, ta hãy nhìn thử retrosynthetic analysis (hay retrosynthesis)-phân tích hồi tổng hợp của acid lysergic. Điểm mấu chốt của tổng này là đóng vòng cuối cùng bằng phản ứng aldol và đưa nhóm chức vào để tạo cơ sở cho việc đóng vòng này bằng phản ứng N-alkyl hóa.

Dưới đây mình có một số comment dựa trên kinh nghiệm làm tổng hợp hữu cơ (theo dõi scheme của PhiAnh)

Bước 1: Chuỗi tổng hợp lysergic acid bắt đầu bằng phản ứng brom hóa acetone. Ở đây, phản ứng thực hiện trong điều kiện acid để tạo thành sản phẩm monobrom thay vì thực hiện trong môi trường baz là do acetone dễ tạo thành polimer trong môi trường baz do phản ứng ngưng tụ của chính những phân tử acetone với nhau, mặc dù phản ứng brom hóa vẫn xảy ra.

Bước 2 là bảo vệ nhóm carbonyl (aldehyde và ketone) dưới dạng acetal vòng như PhiAnh đã trình bày bằng ethylenglycol với xúc tác acid (thường chỉ vài giọt mà thôi và phải đun nóng).

Bước 3: là phản ứng N-alkylation amine do gắn nhóm alkyl lên nguyên tử N (như hôm trước mình đã trình bày đừng hiểu gói gọn phản ứng alkyl hóa là chỉ dùng để gắn nhóm akly lên nhân thơm bằng phản ứng Friedel-Craft! Xem thêm http://www.compchem.hcmuns.edu.vn/chemvn/showthread.php?t=2685). Ở đây có lẽ chỉ nên dùng 1 đương lượng alkyl bromide RBr để tránh phản ứng alkyl hóa xảy ra lần thứ hai tạo amin bậc ba.

Bước 4: Đúng như dự đoán ở trên, bây giờ với sự hiện diện của alkyl bromide khác R’Br, phản ứng N-alkyl hóa lần thứ hai xảy ra trên nguyên tử N của methylamine. Lưu ý chữ N phải viết nghiêng (italic) vì chỉ vị trí nhóm thế.

Bước 5: loại bỏ nhóm bảo vệ ketal vòng của nhóm ketone trong môi trường acid. Các bạn có đặt câu hỏi tại sao gắn và loại bỏ nhóm bảo vệ đều dùng xúc tác acid? Có gì khác nhau không. Điểm khác biệt chính là nồng độ acid sử dụng. Nếu gắn nhóm bảo vệ, thì chỉ cần vài giọt acid đậm đặc (vết acid làm xúc tác), còn loại bỏ nhóm bảo vệ cần nồng độ acid cao hơn nhiều (vài mL acid đậm đặc). Có thẻ sử dụng cùng loại acid như HCl đđ hay H2SO4 đđ.

Bước 6: khi có sự hiện diện của xúc tác baz, các Halpha của nhóm carbonyl sẽ bị deproton hóa. Ở đây, carbanion tạo ra nhanh nhât (kinetic product) là từ nhóm methyl vì ít chướng ngại lập thể. Có lẽ phản ứng này thực hiện ở nhiệt độ thấp nhằm định hướng tạo sản phẩm động học. Hơn nữa đóng vòng theo 6-exo-trig ưu đãi hơn là 4-exo-trig [đọc them quy tắc đóng vòng Baldwin (Baldwin’s rule) có trong diễn đàn hoặc http://en.wikipedia.org/wiki/Baldwin’s_rules]. Carbanion cộng thân hạch vào nhóm carbonyl tạo alcol trung gian và alcol này nhanh chóng cho phản ứng khử nước tạo ketone tiếp cách bền.

Bước 7: Chuyển hóa nhóm ketone thành carboxylic acid có lẽ không thực hiện được bằng phản ứng với ethyl formiate. Sự chuyển này có thể thông qua cách 1 bằng phản ứng với isonitrile rồi sau đó thủy giải với xúc tác acid hoặc cách 2 dùng triflate ester rồi ngưng tụ với monoxide carbon CO với sự hiện diện của xúc tác pladium. Không biết đáp án đề thi dùng tác chất và chuyển hóa gì ở bước này? P là nhóm bảo vệ.

Bước cuối: Điểm hay của phản ứng cuối cùng là phản ứng dehydrogen hóa xảy ra được do phản ứng thơm hóa tạo hệ thống liên kết p-pi tiếp cách khắp vòng năm. Hơn nữa khí hydrogen sinh ra được dùng để loại bỏ một số nhóm bảo vệ amide của hợp chất amine. Phản ứng hai trong một!

Có thể tìm đọc thêm kiến thức về nhóm bảo vệ nhóm chức amine trong cuốn nhóm bảo vệ mà hô trước đã post trong diễn đàn. http://www.compchem.hcmuns.edu.vn/chemvn/showthread.php?t=3273